CYP450酶简介
1. 摘要
细胞色素 P450（Cytochrome P450, CYP450）酶最早于 1958 年在大鼠肝微粒体中被发现，因其与一氧化碳的混合物在 450 nm 处有一特异吸收峰而得名。CYP450 酶广泛地存在于细菌、真菌、植物及动物中。在细胞内，CYP450 酶存在于合成蛋白质的滑面内质网和传递能量的线粒体上；在人体中，CYP450 酶负责外源化合物、内源底物以及常见 90%的药物的氧化还原反应过程，在保证药效和控制药物毒性等方面发挥着重要作用 。至今，科学家们在人类基因组中共鉴定出57个 CYP450 基因。基于氨基酸序列的相似性，CYP450 基因主要可分为 CYP1、CYP2 和 CYP3 亚家族。近年来，一些研究证实 CYP450 基因多态性是在临床实践中导致不同个体间药物代谢异质性的主要原因之一，这一问题给临床医生带来了很大的麻烦。在本节，对 CYP450 酶与药物之间的代谢关系进行了一些综述性研究，并总结了参与药物代谢的主要 CYP450 酶的催化底物和典型的催化反应。 # 2. 参与药物代谢的主要 CYP450 酶
一些研究表明，7 种 CYP450 亚型（CYP1A2、CYP2C19、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1 和 CYP3A4）负责了大部分化合物潜在的代谢途径。
CYP1A2。CYP1A2 酶占肝脏 CYP450 酶总量的 13%左右，参与华法林、非那西丁、奥氮平、咖啡因、硝苯地平、非那西丁、维拉帕米、茶碱等几十种药物的代谢。此外，CYP1A2 酶还负责内源性激素的羟基化反应进程，并在前致癌物比如霉菌毒素、黄曲霉毒素、亚硝胺等的激活或者灭活反应中发挥着重要的作用。值得一提的是，人的生活习惯对 CYP1A2 酶的活性有较大的影响，饮食尤其是咖啡摄入、吸烟、睡眠及剧烈运动等均可能影响 CYP1A2 酶的活性，这也间接导致了在不同的个体中，CYP1A2 酶的含量可能会相差 60 倍以上。也有一些研究表明，女性体中的 CYP1A2 酶活性与男性相比较低。
CYP2C19。CYP2C 家族占肝脏 CYP450 酶总量的 20%左右，仅次于 CYP3A 家族，是一个较为重要的亚家族。CYP2C19 酶在虽然是 CYP2C 家族中占比最小的 CYP，但在一些药物比如氯胍、奥美拉唑、安定、S-美芬妥因、兰索拉唑、普萘洛尔、苯妥英钠、丙咪嗪等尤其是一些抗抑郁药物的代谢过程中发挥着很重要的作用 。肝异种代谢是决定药物疗效和毒性的主要因素之一，受病理、生理、环境和遗传等因素的影响 。据我们所知，特定物质如芳基胺、金雀花碱和 S-美芬妥因的肝脏代谢表现出显著的个体间和种族相关差异。这些差异是由 N‐乙酰基转移酶和 CYP2C19 酶活性的遗传多态性造成的。白人和亚洲人的基因缺陷频率有很大差异，比如近 20%的日本人缺乏 CYP2C19 活性。
CYP2C8。CYP2C8 酶约占肝脏 CYP450 酶总量的7%，在胺碘酮、阿莫地奎、花生四烯酸、西伐他汀、氯喹、紫杉醇、维甲酸等药物代谢中起主要的催化作用，其中紫杉醇是重要的抗肿瘤药物、阿莫地奎是主要的抗疟疾药物。而 CYP2C8 的紫杉醇 6α 羟化活性在不同个体间差异较大，有时可达 38 倍。这种差异化导致了在临床实验过程中，紫杉醇的疗效有很大差异，从而进一步导致了一些恶性毒副作用的产生。
CYP2C9。CYP2C9 酶参与 16%临床药物的羟基化过程，参与代谢苯妥英、双氯芬酸、炎痛喜康、替尼酸、S-华法令及替诺昔康等药物包括一些前致癌物、毒物的药物，在临床应用中发挥着很重要的作用。同一基因型不同个体间的 CYP2C9酶活性也存在着相对差异，这与不同个体的所处环境、饮食习惯包括长期饮酒等有关 。
CYP2D6。CYP2D6 酶占肝脏 CYP450 酶总量的 2%左右，可参与阿米替林、安搏律定、卡托普利、桂利嗪、氟卡尼、氯氦平、可待因、恩卡尼、氟西汀及氟桂利嗪等药物的代谢过程。CYP2D6 是 CYP2D 家族唯一一个功能基因。此外，已发现 70 多种 CYP2D6 的等位基因，这些基因多态性是造成药物代谢个体差异的主要原因 。相关研究表明，1%的亚洲人口为 CYP2D6 弱代谢型，临床研究表明每一位患者对于能被 CYP2D6 代谢的标准剂量药物用药均表现出一些副作用或未达到最理想治疗效果的问题。但是，关于 CYP2D6 对药物副作用的影响等问题还有待未来更深入的研究。
CYP2E1。CYP2E1 酶占肝脏 CYP450 酶总量的 7%左右，可参与到扑热息痛、咖啡因、乙醇、安氟醚、氨苯砜、苯胺、对硝基酚、苯乙烯、茶碱及氯羟苯嗯唑等药物代谢的进程。CYP2E1 最重要的化学诱导剂是乙醇，这是一种化合物，也是蛋白质的底物。关于乙醇诱导 CYP2E1 的确切机制仍存在争议，有报道称乙醇可在体外稳定CYP2E119，也有研究认为乙醇可通过增加蛋白合成来诱导CYP2E120。CYP2E1 与化学毒性和致癌性有关，已被广泛研究多年。虽然在 CYP2E1 基因中存在大量的单核苷酸多态性，但在人类或任何动物模型中，尚不存在由已知CYP2E1 基因失活导致的多态性。
CYP3A4。CYP3A4 酶占肝脏 CYP450 酶总量的30-40%，其对应的肠道表达对药物代谢有相当大的影响，因为 CYP3A4 酶被认为参与药物进入肠道的首次代谢进程 22。CYP3A4 酶可参与到扑热息痛、洛伐他汀、安定、他莫昔芬、替尼泊甙、息斯敏、三唑仑、硝苯地平、奥美拉唑、睾酮及洛沙坦等药物代谢的过程中。CYP3A4 的底物结构多样，其底物大小和亲和性范围广泛，有些还表现出非典型的动力学特征，包括正协同性和底物抑制。
3. CYP450 酶的重要催化底物和典型催化反应
表 1-1 总结了 CYP1A2、CYP2C19、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1和 CYP3A4 7 种酶重要的催化底物和典型催化反应
CYP450 构象的灵活性使得利用基于结构的方法如分子对接、分子动力学模拟和药效团标记等预测 CYP450 的底物变得困难。于是有了一些可替代的方法，比如利用配体，即基于配体与已知底物的结构相似性来预测酶-底物选择性的关系。最常用的基于配体的方法是定量构效关系 （ Quantitative Structure-ActivityRelationship, QSAR）模型，该模型对每个潜在的代谢位点的反应性进行定量估计。此外，有很多基于 QSAR 的机器学习方法被广泛用于 CYP450 底物的预测研究中。
本篇文章引自：基于网络的标签空间划分方法预测CYP450 酶-底物选择性